Il futuro dei farmaci anti obesità

Negli ultimi decenni, l’obesità è cresciuta fino a diventare una delle principali emergenze sanitarie globali. Per lungo tempo, la medicina ha potuto offrire ben poco in termini di trattamento farmacologico realmente efficace e sicuro. Questo scenario è cambiato con l’introduzione degli agonisti del recettore GLP-1, molecole capaci non solo di abbassare la glicemia nei pazienti diabetici, ma anche di indurre significative perdite di peso. Finalmente, la ricerca ha cominciato a colpire il bersaglio giusto: l’asse ormonale intestino-cervello che regola sazietà, fame, metabolismo e accumulo adiposo.I farmaci di nuova generazione vanno oltre. Alcune molecole attualmente in sviluppo,

UBT251 (sviluppato in Cina e recentemente acquisito da Novo Nordisk),

non si limitano ad attivare il solo recettore GLP-1, ma agiscono contemporaneamente su tre recettori chiave: GLP-1, GIP e glucagone. Questa triplice attività recettoriale rappresenta il cuore della nuova farmacodinamica contro l’obesità.

Come agiscono questi tre ormoni?

GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1) è un ormone incretinico secreto dall’intestino in risposta ai pasti. A livello centrale, stimola la sazietà e riduce l’appetito. A livello periferico, rallenta lo svuotamento gastrico e stimola la secrezione insulinica in maniera glucosio-dipendente. È il meccanismo su cui si basano farmaci come liraglutide e semaglutide.
GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide) è anch’esso un ormone incretinico. La sua funzione è più controversa, ma è noto che amplifica la risposta insulinica postprandiale e, in alcuni contesti, può avere effetti anabolici sul tessuto adiposo. Tuttavia, in combinazione con GLP-1 e glucagone, sembra potenziare l’efficacia metabolica del trattamento, probabilmente attraverso un’azione sinergica sul cervello e sul pancreas.
Glucagone, generalmente noto per aumentare la glicemia, ha anche un ruolo importante nel dispendio energetico: stimola la lipolisi e la termogenesi attraverso l’attivazione del metabolismo epatico e del tessuto adiposo bruno. Quando attivato insieme a GLP-1 e GIP, sembra contribuire a una maggiore mobilizzazione dei grassi e al consumo calorico.

Perché combinare questi tre ormoni?

L’idea alla base dei nuovi farmaci come retatrutide e UBT251 è che l’attivazione simultanea dei tre recettori riproduce un’azione fisiologica più completa e bilanciata, simile a quella osservata dopo chirurgia bariatrica o in condizioni di equilibrio metabolico ottimale. Si tratta di una sinergia farmacodinamica:

Il GLP-1 riduce l’introito calorico (meno fame e più sazietà);
Il GIP potenzia la risposta insulinica e l’efficacia metabolica;
Il glucagone aumenta il dispendio energetico e la mobilizzazione dei grassi.

Questa combinazione punta a massimizzare la perdita di pesonon solo attraverso la riduzione dell’appetito, ma anche favorendo un aumento del consumo energetico e un migliore controllo del metabolismo.

I dati a confronto

Retatrutide, in uno studio di fase 2 pubblicato sul New England Journal of Medicine, ha mostrato una perdita di peso fino al 24,2% in 48 settimane, senza segni di plateau al termine del trattamento. Gli effetti benefici si sono estesi anche a pressione arteriosa, profilo lipidico e marcatori infiammatori, con una tollerabilità buona e prevedibile.
UBT251, in uno studio di fase 1, ha indotto una perdita media del 15,1% del peso corporeo in appena 12 settimane, dati estremamente promettenti per una fase precoce della sperimentazione. Questi numeri sono notevolmente superiori a quelli ottenuti dai classici agonisti GLP-1 come semaglutide, che richiedono spesso 68 settimane per risultati comparabili.

Evoluzione, non rivoluzione

Sebbene le percentuali di perdita di peso siano impressionanti, è importante sottolineare che non si tratta di una rivoluzione concettuale. Il meccanismo centrale resta l’agonismo del GLP-1, che continua a essere il pilastro farmacodinamico della strategia anti-obesità. L’aggiunta di GIP e glucagone non sostituisce, ma potenzia e affina l’effetto di base.Queste molecole rappresentano dunque un’evoluzione sostanziale dei trattamenti esistenti. Permettono un’azione più completa, affrontando l’obesità come un disordine complesso, multifattoriale, che richiede interventi su più fronti: appetito, sazietà, metabolismo, spesa energetica.In conclusione, i farmaci come retatrutide e UBT251 potrebbero costituire il prossimo passo nella lotta all’obesità. La ricerca sembra aver finalmente trovato una chiave che non solo spegne la fame, ma attiva il metabolismo, offrendo nuove speranze a milioni di persone. E anche se il GLP-1 rimane al centro della scena, il futuro sarà probabilmente triplo.